Erstmalig in der Call-of-Duty-Reihe wird eine durchgehende Handlung erzählt. Das Spiel ist in drei Akte unterteilt. Der russische Ultranationalist Imran Zhakaev hilft dem Terroristen Khaled Al-Asad, die Kontrolle in einem fiktiven arabischen Staat zu übernehmen. Derweil herrscht in Russland ein Bürgerkrieg zwischen den genannten Ultranationalisten (Rebellen) und den Loyalisten. Während man als Amerikaner Sgt. Paul Jackson in Arabien für Ruhe sorgt, greift man als Sgt. „Soap“ MacTavish für den britischen SAS in Russland und Aserbaidschan ein. Der erste Akt endet damit, dass man als Jackson zusammen mit seinen Kameraden von einem Einsatzort per Helikopter evakuiert wird, da die Einsatzleitung Informationen über eine Atombombe in der Stadt erhalten hat. Aus der geöffneten Heckklappe des Hubschraubers sieht man die Explosion der Bombe; kurz darauf wird der Helikopter davon erfasst und stürzt ab. Schwer verletzt schleppt man sich Sekunden später aus dem Wrack bevor man kurz darauf zusammenbricht und stirbt. Al-Asad hingegen ist längst ausgeflogen. MacTavish spürt Al-Asad in Aserbaidschan auf. An dieser Stelle wird den SAS-Leuten erst klar, dass Al-Asad mit Zhakaev zusammenarbeitet. Für die folgenden zwei Levels, die 15 Jahre vor der Gegenwart spielen, schlüpft man in die Haut von MacTavishs Vorgesetzten Cpt. Price. Zhakaev soll in Prypjat, einer Stadt nahe dem Kernkraftwerk Tschernobyl, mit dem Scharfschützengewehr Barrett M82A1 getötet werden. Der Spieler trifft jedoch nur seinen Arm und Zhakaev überlebt. Wieder in der Gegenwart, soll man als MacTavish, in dessen Rolle man von nun an bleibt, Zhakaevs Sohn gefangen nehmen. Dieser erschießt sich jedoch, als er sich von SAS- und USMC-Leuten umzingelt sieht. Es stellt sich heraus, dass der Putsch ein Ablenkungsmanöver für einen atomaren Angriff war. Aus einer eingenommenen Basis der russischen Armee startet Zhakaev zwei nukleare Raketen in Richtung der US-amerikanischen Ostküste. In letzter Sekunde kann man die Raketen durch Eingabe von Abbruchcodes in der Luft zerstören. Auf der Flucht schließlich kann man Zhakaev persönlich mit einer Pistole, die einem der sterbende Cpt. Price noch zuschieben kann, töten. Als MacTavish teilt man nicht das Schicksal mit Jackson, sondern wird, nachdem man Zhakaev getötet hat, von russischen Soldaten gerettet und sieht noch, wie alle Wiederbelebungsversuche an Cpt. Price scheitern.

Als Epilog kommt nach dem Abspann noch eine Bonusmission, bei der man einen VIP aus einem von Terroristen entführten und abstürzenden Flugzeug retten muss. Am Ende sprengt einer der Kameraden eine Kabinentür auf und ein anderer schnappt sich den VIP und springt, gefolgt von der Spielerfigur.